她说教科书错了，前导师联手中国科学家反驳：一场未决的学术争论

骨头里到底有没有淋巴管？2023年，她带领牛津团队在Cell发表论文，宣布发现骨头里藏着淋巴管，并喊出"范式转移"；3年后，她的前导师联手中国科学家用严谨的实验方法得出了完全相反的结论。Cell在8月的同一天刊发了导师参与的质疑论文和她本人的反驳论文。更值得关注的是，这两篇论文曾在原定上线的前一天被临时叫停。 这场围绕骨内淋巴管的争议，至今仍未有定论。 撰文 | 木木 2023年1月，一张三维成像图登上了Cell杂志。图中，小鼠骨骼深处分布着管状结构，它们被标记蛋白染成荧光色，研究者认为其排列方式与其他组织中的淋巴管一致。 2023年，Kusumbe团队在Cell论文中展示的小鼠胫骨三维光片成像。绿色荧光标记的是淋巴内皮标志物LYVE1，管状结构分布在骨骼内部，研究者据此主张骨内存在淋巴管。| 图源：Cell 这是一个挑战教科书的发现。 淋巴管是遍布人体的微型管道网络，负责运送免疫细胞、清除组织间多余的液体。它们几乎无处不在，但有几个地方除外。几十年来，骨骼内部一直被认为是淋巴管不会涉足的少数领域之一。淋巴管虽然可以覆盖在骨骼的外表面，即骨膜上，但不会深入到骨头里面去。 典型的例外见于戈勒姆-斯托特病（Gorham-Stout disease）等极罕见的淋巴管异常。在这类疾病中，淋巴管会异常地侵入骨骼内部，引发进行性骨溶解。但这恰恰属于病理状态下的异常表现，而非健康骨骼的正常生理特征。 人类股骨标本的前后视图。骨骼内部是否存在淋巴管，正是本文争议的核心。｜图源：MAKY.OREL / Wikimedia 长期以来，生物学家们始终未能在健康骨头内部观察到淋巴管的存在，也从未将其视为研究上的遗憾或疏漏：骨骼有自己的血液供应系统来维持自身代谢，淋巴管并不在其中，这被视为骨骼解剖学的基本事实。 牛津大学细胞生物学家Anjali Kusumbe（安贾利·库苏姆贝）和同事们在前面提到的Cell论文中说，这个“基本事实”错了。他们不仅在健康小鼠和人类骨骼内部找到了淋巴管，还发现这些管道在骨损伤修复中发挥着关键作用。如果这一发现为真，那么骨折修复和骨再生研究的思路可能需要重新考量。Kusumbe在接受Science采访时表示，这项工作是“范式转移”式的，未来也许能帮助骨折患者修复受损的骨骼。 三年后的2026年8月，Cell在同一天发出了两篇论文。马克斯·普朗克分子生物医学研究所的Ralf Adams和中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员周斌等人在质疑论文里提出，健康骨骼里根本没有淋巴管；而Kusumbe团队则同步发表反驳文章，坚持它们就在那里。 提出质疑的人里，有Kusumbe曾经的博士后导师。 正方的三条主要证据线 Kusumbe团队2023年的发现，建立在三条核心证据链上。 第一条来自蛋白标记。据Cell上的原始论文显示，研究者采用了一系列淋巴内皮细胞（lymphatic endothelial cells，简称LEC）特异性相关的蛋白标志物，包括LYVE1、PROX1与podoplanin（PDPN）等，在正常小鼠的骨骼深处检测到了阳性信号。淋巴内皮细胞是构成淋巴管壁的基本组分，如同砖块之于墙壁。如果能在骨内找到这些“砖块”，就意味着“墙”很可能也在那里。 第二条证据更加直观。研究者运用组织透明化技术和光片成像（light-sheet imaging），对小鼠和人类骨骼进行三维重建。组织透明化是一种将不透明的生物组织变得近乎透明的处理技术，让研究者可以在不切割样本的前提下，观察到组织内部的结构分布。在透明化处理后的骨骼中，标记阳性的细胞并非零散分布，而是排列成管状结构，与已知的淋巴管形态一致。后续的基因表达分析进一步提供了人类骨髓中存在淋巴内皮细胞的分子证据。在Kusumbe团队看来，从蛋白标记到三维结构成像再到基因表达谱分析，三层证据共同指向同一个结论：骨内确实存在淋巴管结构。 第三条证据线来自功能层面的实验验证。研究者利用遗传工具消融活体小鼠体内被标记的淋巴内皮细胞，然后让动物接受放射性损伤处理。结果显示，失去这些细胞的小鼠骨骼再生能力显著受损。Kusumbe团队据此提出，淋巴内皮细胞参与了骨骼再生过程。不过，该实验仅能证明二者存在功能关联，无法直接作为骨内淋巴管存在的解剖学证据——骨膜上的淋巴管同样可能影响骨骼修复过程，而这也是后续质疑方展开反驳论证的核心切入点。 Kusumbe团队2023年论文的图解摘要，展示其提出的“骨内淋巴管在损伤后扩增并参与再生”模型。｜图源：Biswas et al., Cell (2023) 如果这一切属实，此前被排除在骨骼生物学之外的整个淋巴系统，将重新进入研究者的视野。 但并非所有人都信服了。 据Science报道，Kusumbe的博士后导师Ralf Adams对这项研究能否真正证明骨内存在